Inhibidores de quinasas: nuevas herramientas en la lucha contra el cáncer

Desde 1990, el cáncer se ha mantenido como la segunda causa de muerte a nivel mundial y sus números han ido en aumento desde los 5’75 hasta los 9’56 millones de casos, manteniéndose como nº 1 indiscutible los cánceres que afectan a pulmón, bronquios y tráquea (datos procedentes de Our World in Data).

Teniendo en cuenta que mucha gente no tiene una formación científica, realicemos una pequeña introducción sobre el cáncer antes de abordar un tema tan interesante y complejo como el de los inhibidores de quinasas.

INTRODUCCIÓN

Es posible que muchos tengáis una ligera idea en la cabeza sobre el cáncer. Sin embargo, para ser lo más riguroso posible voy a citar la definición establecida por el National Institute of Cancer: “conjunto de enfermedades relacionadas que pueden darse en casi cualquier parte del cuerpo y en las que algunas células del cuerpo se comportan de forma anormal, dividiéndose sin control y pudiendo migrar hacia otros tejidos”.

Características distintivas del cáncer y las estrategias diseñadas para hacerles frente.

Este conjunto de enfermedades presentan ciertas características distintivas, conocidas como Hallmarks of cancer. Dentro de éstas, existe un grupo de moléculas esenciales y que participan de forma activa en la iniciación, desarrollo y proliferación de muchos tipos de cánceres, las quinasas. Este tipo de proteínas se encarga de llevar a cabo la transferencia de un grupo fosfato prodecente de una molécula de ATP (artículo donde hablo del ATP aquí) hacia residuos de serina, treonina o tirosina de una proteína sustrato. Este proceso, conocido como fosforilación, es un mecanismo crítico para la regulacón de diferentes funciones celulares: proliferación, ciclo celular, apoptosis, movilidad, crecimiento, diferencición…

Esquema del proceso de fosforilación realizado por una quinasa sobre un sustrato.

Existen muchas familias de quinasas dentro del quinoma humano y, tras muchas investigaciones, la comunidad científica ha clasificado a aquellas quinasas implicadas en cáncer en 4 grupos:

  • Implicadas en convertir una célula sana en tumoral (PI3K, JAK-2, c-SRC…)
  • Implicadas en que la célula tumoral sobreviva y se divida (EGFR, quinasas Aurora, MEK1, MEK2, mTOR…)
  • Sobreexpresadas en tumores y tejido circundante debido a mutaciones en los genes que los codifican (NGFR, VEGFRs, CK2, TrkB…)
  • Receptores tirosina quinasas (RTKs) que presentan mutaciones y activaciones aberrantes

En el contexto de diferentes tipos de cánceres, el funcionamiento anormal de estas quinasas se debe principalmente a mutaciones o inestabilidad genética, las cuales pueden darse de forma individual o conjunta. Respecto a la primera, estas mutaciones son somáticas y puntuales en residuos estructuralmente conservados, como las mutaciones M918T y M1268T en RET y MET, respectivamente. En cuanto a la inestabilidad genética, ésta da lugar a la amplificación de grandes regiones cromosómicas o un reordenamiento cromosómico complejo que puede aumentar la actividad de la quinasa afectada. Como consecuencia de estos eventos, la quinasa afectada se expresará de forma errónea o se fusionará con otra(s) quinasa(s), dando lugar a la expresión e una forma quimérica constitutivamente activadas. En resumen, se dan mutaciones que provocan un funcionamiento incorrecto de las quinasas afectadas y, como consecuencia, producen cambios en los procesos regulados por estas proteínas, los cuales desembocarán en el desarrollo de cáncer.

Además de las quinasas presentes en los 4 grupos anteriormente mencionados, también son dianas interesantes aquellas quinasas implicadas en procesos celulares basales aprovechados por las células cancerosas para su desarrollo y supervivencia, como la transcripción (CDKs) y la respuesta inmune (TAM, FAK…).

INHIBIDORES DE QUINASAS

1. TIPOS DE KIs

Para contrarrestar el funcionamiento anormal de las quinasas, y por tanto tratar aquellos cánceres en los que se encuentren involucradas, se han desarrollado un grupo de fármacos conocidos como inhibidores de quinasas (KIs). Como su propio nombre indica, éstos impiden que las quinasas diana, sobre las que actúan, fosforilen a sus sustratos. Los KIs pueden ser clasificados en 5 tipos:

  • Tipo I. Estos fármacos compiten contra el ATP, puesto que se unen en la quinasa diana a la misma región que este ribonucleótido. Al interactuar con su quinasa diana, los KIs impiden la unión del ATP. Sin este nucleótido es imposible que la fosforilación se lleve a cabo. La mayoría de este tipo de KIs han sido aprobados para su uso como tratamiento por la FDA, aunque presentan baja selectividad porque la zona de unión al ATP se encuentra muy conservada entre los diferentes miembros del quinoma humano.
Modelado molecular de la interación entre PAK6 y sunitinib.
  • Tipo II. También compiten contra el ATP, aunque interactúan con la conformación inactiva de la quinasa diana, por lo que presentan una ligera mayor selectividad. No obstante, existe cierto solapamiento entre ambos tipos de inhibidores.
Modelado molecular de la interacción entre imatinib y p38.
  • Tipo III o alostéricos. No compiten contra el ATP, sino que interactúan con regiones fuera del sitio de unión del ATP y mecanismos de regulación exclusivos de cada quinasa, presentando así una mayor selectividad. Los KIs de este tipo se clasifican en dos subgrupos, A y B, según la zona de la proteína diana a la que se une.
Modelado molecular de la interacción entre ERK5 y el inhibidor 4QX.
  • Tipo IV. No compiten contra el ATP, sino contra los sustratos de su quinasa diana, ya que interactúan con regiones ubicadas dentro de la zona de unión de éstos.
  • Tipo V o covalentes. Como su nombre indica, forman enlaces de tipo covalente o irreversibles con sus quinasas diana al interactuar con residuos nucleofílicos (generalmente cisteínas) presentes en el sitio de unión del ATP o zonas cercanas, impidiendo así la unión del ATP y presentando una alta selectividad.
Modelado molecular de la interacción entre EGFR y afatinib, tanto unido covalentemente (arriba) como no unido (debajo).

2. ASPECTOS NEGATIVOS DE LOS KIs

Como todo en la vida, los KIs también presetan ciertos aspectos negativos. Uno de ellos y esencial en el diseño de muchos fármacos es el transporte de éstos hasta la zona del cuerpo en la que ejercen su acción, el cual se ve condicionado por las propias características del inhibidor (solubilidad, tamaño…) y las barreras a atravesar (sistema reticuloendotelial, barrera hematoencefálica, barrera renal…).

La selectividad también puede ser una desventaja según el tipo de inhibidor. Mientras que la falta de selectividad de los KIs tipo I representa un problema dado que aparecen ciertos efectos secundarios, como cardiotoxicidad y deterioro de la función cardíaca; la alta selectividad de los KIs tipo V limita en gran medida los efectos secundarios que pueden darse al emplear estos compuestos como tratamiento. Es muy importante atender y determinar la selectividad de un KI en caso de que se quiera determinar si éste es válido o no para su uso como tratamiento.

En relación con los efectos secundarios asociados a este tipo de fármacos, hay que recalcar nuevamente la importancia de las quinasas en multitud de rutas de señalización y procesos celulares. No es ninguna sorpresa que la modificación de tan importantes moléculas suela conllevar efectos secundarios graves y adversos, como los ya mencionados anteriormente. Por mencionar otros, pacientes tratados con este tipo de inhibidores presentan efectos secundarios autoinmunes relacionados con la inflamación de ciertos tejidos, siendo uno de los más comunes el tiroides. En este último caso, la inflamación termina generando hiper o hipotiroidismo.

Centrándonos en un KI en específico, el ibrutinib, usado como tratamiento en diferentes neoplasias de células B, ha sido relacionado con la aparición de infecciones (gran parte de grado 3, 4 y 5), arritmias ventriculares, hemorragias y fibrilación atrial.

Modelado molecular de la interacción entre ibrutinib, un potente inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), y el dominio quinasa de esta proteína.

¿Qué alternativas tenemos entonces para evitar los indeseados efectos secundarios? Normalmente se suelen emplear inhibidores de nueva generación (desarollados con posterioridad al empleado), ya que presentan mayor selectividad, un mejor perfil de seguridad y menores efectos secundarios. Sin embargo, no en todos los casos es viable.

Además, hay que tener otros aspecto muy importante en cuenta: la aparición de resistencia. Al igual que en el uso de antibióticos para tratar infecciones bacterianas, en los que se ha observado la aparición de microorganismos multirresistentes; algunos cánceres son capaces de desarrollar cierta resistencia ante el KI empleado para tratarlo, por lo que el paciente experimenta una recaída y la enfermedad progresa nuevamente. Como ejemplo pondremos al cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cual se caracteriza por presentar mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).Los primeros pacientes tratados presentaban mutaciones activadoras respecto a la actividad de este receptor. Por ello, se diseñaron dos generaciones de inhibidores dirigidos contra las versiones de EGFR que presentaban este tipo de mutaciones, como L858R o la delección del exón 19. Los KIs de primera generación se unen de forma reversible, mientras que los de segunda generación lo hacen irreversiblemente. Posteriormente se observó que muchos pacientes desarrollaban una mutación adicional, T790M, la cual hace que EGFR sea resistente a los KIs de primera y segunda generación al aumentar su afinidad por el ATP. Por ello, se han desarrollado inhibidores de tercera generación capaces de actuar sobre estas versiones mutantes y que no afectan a la versión nativa de EGFR, siendo osimertinib el más destacable y único aprobado por la FDA hasta el momento.

Ejemplos y estructuras químicas de inhibidores de primera, segunda y tercera generación contra EGFR.

No obstante y como era de esperar, se ha comenzado a detectar resistencia en pacientes tratados con este fármaco, la cual estaría mediada tanto por mecanismos dependientes y no de EGFR, y pudiendo darse de forma combinada o aislada. Si nos centramos en los mecanismos que involucran a EGFR, ya que son los que condicionarán directamente la interacción entre esta proteína y los KIs, las dos mutaciones más destacables son C797S y G724S, localizándose ambas en el dominio quinasa de la proteína. La primera impide la formación de un enlace covalente entre la EGFR y osimertinib. Al no poder unirse a su diana, el osimertinib se vuelve completamente inefectivo. Respecto a la segunda, se conoce que siempre aparece junto a la delección del exón 19, pero no como dicha mutación afecta a la interacción entre EGFR y osimertinib. Resulta muy interesante observar que esta mutación, pese a conferir resistencia a los EGFR-KIs de tercera generación, conlleva una pérdida de la resistencia a los EGFR-KIs de segunda generación, por lo que puede ser tratada empleando alguno de estos fármacos, como el afatinib. Actualmente se están barajando diferentes estrategias para tratar a pacientes cuyo cáncer presenta resistencia ante los KIs de tercera generación por estas nuevas mutaciones.

3. NUEVOS AVANCES Y ESTRATEGIAS EN EL DESARROLLO DE KIs

Indudablemente nos enfrentamos a un enemigo muy poderoso y capaz de adaptarse a las armas de las que disponemos para combatirlo. Si queremos conseguir derrotarlo o al menos mantenerlo a raya a largo plazo, las únicas opciones de las que disponemos son la combinación de terapias ya existentes para que la aparición de resistencia sea menos probable y efectiva, o el diseño de nuevas estrategias. Dentro de esta última opción, algunas de las estrategias en las que se está trabajando es el diseño de degradadores monovalentes capaces de eliminar a su quinasa diana al impedir la interacción de ésta con su chaperona, reflejando así los efectos que tendría un silenciamento o eliminación del gen que la codifica; el uso de pequeños ligandos que al interactuar con su quinasa diana inducen su degradación; el diseño de PROTACs, quimeras capaces de dirigir la quinasa diana hacia su degradación; el uso de electrófilos o warheads alternativos durante el diseño de los KIs con el objetivo de disminuir la toxicidad, mejorar la selectividad y aumentar la eficacia terapéutica; y la identificación de nuevos residuos con los que los KIs puedan interactuar para ejercer sus efectos. Os dejo algunas figuras en relación con las estrategias mencionadas anteriormente extraídas de la bibliografía utilizada para redactar esta entrada.

Métodos químicos empleados para inducir la degradación de una quinasa objetivo mediante a) ligandos bifuncionales para E3 ligasas y su quinasa diana, b) PROTACs, c) moléculas cuya acción se basa en un etiquetado hidrofóbico y d) KIs que desestabilizan a su quinasa diana.
Mecanismo de acción general de los PROTACs.
Gráficas donde se muestra la eficacia de los PROTACs respecto a diferentes A) enfermedades y B) procesos biológicos.
A) Representación de la estructura de los diferentes warheads empleados para el diseño de inhibidores de quinasas y el residuo con el que interactúan. B) Número de KIs que interactúan covalentemente con sus dianas publicados hasta la fecha por cada tipo de warhead y ubicaciones de los residuos con los que interactúan.

4. PERSPECTIVAS FUTURAS Y CONCLUSIONES

Las mencionadas anteriormente son estrategias en desarrollo actualmente. Sin embargo, ¿qué deparará el futuro para este ámbito? El diseño de KIs comenzó a mediados de los años 70, y en la actualidad 1 de cada 3 dianas de los fármacos que se encuentran en desarrollo son quinasas. Muchos son los ensayos preclínicos y clínicos en curso actualmente en los que se investiga la seguridad y eficacia de estos compuestos respecto a su uso como tratamiento, tanto en cáncer como en otras patologías. Las ventajas de estos compuestos son innegables y han demostrado ser mucho más eficaces quelos tratamientos convencionales basados en el uso de quimioterapia o radioterapia (mayores efectos citotóxicos). Sin embargo, sus aspectos negativos son igual de importantes y tampoco deben ser ignorados o negados. Su desarrollo junto a otros aspectos de la nanomedicina y la aplicación de nuevas estrategias resultará esencial para lograr contrarrestarlos, mejorando la selectividad y haciendo frente al desarrollo de mecanismos de resistencia. El campo de los KIs es realmente importante y en los próximos años presentará un desarrollo considerable que hará de este tipo de fármacos nuestras más preciadas armas en la lucha contra el cáncer y otras patologías, como las enfermedades neurodegenerativas.


ATENCIÓN CURIOSOS. Si te has quedado con ganas de más información o quieres consultar la bibliografía que he empleado para redactar esta entrada, pulsa en el primer botón que se encuentra aquí abajo. Si hacéis click en el segundo, encontraréis un documento PDF de un trabajo que he realizado con esta temática para una asignatura del máster, en el que la información está mucho más ampliada.

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