Detective Molecular: tras la pista del efecto rebote

Lethan, una vez más nos volvemos a ver viejo amigo. Veo muchas caras nuevas por tu laboratorio, será mejor que haga una pequeña presentación. Mi nombre es Molforskiv, aunque se me conoce profesionalmente como Detective Molecular. Es posible que algunos me conozcáis por mi participación en los casos CRISPR y GH. ¿Gran Hermano? ¡No, por supuesto que no se trata de eso! Me refiero al Proyecto Genoma Humano, puede que en un futuro os hable de él.

Me encuentro hoy aquí porque vengo a entregar al doctor Lethan los resultados de mi investigación respecto al EFECTO REBOTE. Creo que puede ser un tema bastante interesante. Si os queréis quedar a escucharme, coged algo para picar y ponéos cómodos.

Molforskiv, alias Detective Molecular, uno de los principales aliados del Doctor Lethan.

Como decía Jack el Destripador, vayamos por partes. ¿Qué es el efecto rebote o yo-yo? Si en algún momento te has planteado perder peso, seguro que se te ha pasado por la cabeza. Una definición básica sería que consiste en recuperar el peso que se ha perdido tras una etapa de pérdida de peso. A este efecto se le conoce en inglés como weight regain, por lo que para simplificar nos referiremos a él como WR. Aunque cualquier individuo puede experimentarlo, este efecto es especialmente relevante en pacientes obesos y aquellos que presentan ciertas patologías, como diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico…

Hay que tener en cuenta que la obesidad es un problema de salud cada vez más prevalente, cuya incidencia va en aumento. En Our World in Data podéis encontrar información respecto a como ha variado el porcentaje de individuos con sobrepeso y obesidad desde 1990 hasta la actualidad, así como las diferencias entre sexos, tramos de edad…, tanto a nivel mundial como en países específicos. Es importante destacar que a nivel global se ha observado un aumento del 4’5% (1990) hasta el 8% (2017) en el número de muertes debidas a la obesidad. Además, también ha crecido su consideración como factor de riesgo asociado a muertes prematuras en las estimaciones de muertes a nivel mundial asociadas a diferentes factores de riesgo realizadas por el Global Burden of Disease y publicadas en la revista Lancet.

Porcentaje de adultos que presentan obesidad por países en 2017. Accede al mapa animado con los cambios entre 1990 y 2016 pinchando aquí.
Número de muertes asociadas a diferentes factores de riesgo, entre los que se encuentra la obesidad en 5ª posición. Accede al mapa animado con los cambios entre 1990 y 2017 pinchando aquí.

Para que os hagáis una idea de como afecta el WR a las personas con obesidad, en 2001 se publicó un metaanálisis realizado por Anderson y sus colaboradores en el que se analizaban 29 estudios realizados en Estados Unidos y publicados entre 1970 y 1999 en los que se realizaban programas de pérdida de peso estructurados en diferentes fases. En concreto, se observó que de media más de la mitad del peso perdido era recuperado tras 2 años y más de 3/4 tras 5 años. Parece algo bastante preocupante, ¿no? Los resultado de mi investigación se centran en aquellos factores relacionados con el tejido adiposo y las estrategias actualmente empleadas para mantener a largo plazo el peso perdido.

Aspectos relacionados con el tejido adiposo y potencialmente implicados en el weight regain de los que se hablarán.

INTRODUCCIÓN

Veo bastantes caras dubitativas en la sala, así que creo que será mejor realizar una pequeña introducción. En primer lugar debéis saber que es el balance energético. Este término se define como la diferencia entre la energía ingerida por la alimentación y la que es gastada (metabolismo basal, ejercicio físico, efecto térmico de los alimentos…). ¿Qué ocurre con este parámetro en individuos obesos? Se ha observado que en este tipo de individuos existen desajustes entre ingesta y gasto calórico que se acumulan, dando lugar a un balance energético positivo. Como consecuencia, se almacena el exceso de energía en forma de grasa, lo que conlleva ganancia de peso y expansión del tejido adiposo blanco (WAT). Dicha expansión puede ocurrir respecto al número de células (hiperplasia) o su tamaño (hipertrofia), aunque se ha observado que en torno a los 20 años el número de adipocitos de un individuo se encuentra en equilibrio, renovándose únicamente en torno a un 8% de ellos cada año. Por ello, la expansión del WAT en pacientes obesos suele tener lugar principalmente mediante hipertrofia.

Vías de expansión del WAT ante una situación de balance energético positivo.

No obstante, este proceso tiene un límite que está determinado por la matriz extracelular (ECM). En experimentos con animales se ha observado que la expansión del WAT causa un estado de hipoxia debido a que el flujo sanguíneo no puede mantenerse a la par que la extensión tisular o porque los adipocitos se expanden más allá del rango de difusión del oxígeno disponible. El estado de hipoxia generado modifica las propiedades metabólicas del WAT y conduce al desarrollo de fibrosis e inflamación. Como consecuencia, aumenta el estrés celular y también se producen cambios respecto a las células del sistema inmune localizadas en el tejido adiposo (mayor invasión) y su comportamiento (fenotipos inmunológicos más agresivos). Por su parte, el WAT secreta una mayor cantidad de citoquinas proinflamatorias. Una vez establecido el tablero de juego sobre el que nos movemos al hablar de pacientes que padecen obesidad y experimentan weight regain, veamos qué factores relacionados con el tejido adiposo pueden provocarlo.

1. TAMAÑO DE LOS ADIPOCITOS

Como acabo de comentar, ante una situación de balance energético positivo el tejido adiposo se expande para almacenar el exceso de energía, siendo la hipertrofia el mecanismo más común observado en adultos. Durante un proceso de pérdida de peso, los adipocitos pierden parte de la grasa que acumulan, disminuyendo su volumen. Los datos disponibles hasta el momento derivados de los diferentes estudios realizados tanto en animales como en humanos apoyan que la hipertrofia de los adipocitos es uno de los mecanismos responsables del WR, puesto que sugieren que éste tiene lugar por la recarga con triglicéridos de adipocitos maduros tras la pérdida de peso, ya que la capacidad adipogénica en individuos obesos se encuentra mermada y únicamente comienza a recuperarse con la pérdida de peso.

Cambios en la distribución de los adipocitos según su diámetro (d) en diferentes fases del estudio YoYo: antes de la pérdida de peso, tras la pérdida de peso, tras 4 semanas de mantenimiento de peso y tras 9 meses de seguimiento.

2. MODELO DE ESTRÉS EXPERIMENTADO POR LOS ADIPOCITOS

El segundo factor que implica directamente a los adipocitos con el WR sería el estrés que estas células experimentan. Se ha planteado un modelo de estrés mecánico que éstas experimentarían en relación con su cambio de tamaño durante la pérdida de peso. El tejido adiposo es un tejido conectivo de tipo laxo, caracterizado por secretar diferentes proteínas y presentar una ECM densa, la cual debe ser fuerte para prevenir el daño mecánico que podría darse a medida que la célula almacena lípidos e incrementa su tamaño.

Esquema de la estructura y componentes de la matriz extracelular (ECM). Extraída de Khan Academy, créditos: OpenStax Biology.

Cuando el balance energético es negativo, en los adipocitos se activan rutas relacionadas con la lipólisis (catabolismo de ácidos grasos) y liberación de ácidos grasos para suplir de energía a otros tejidos, como el hígado. Su tamaño disminuye, por lo que la ECM debe ser remodelada para que se ajuste perfectamente a la nueva superficie celular. No obstante, dicho remodelado requiere de bastante energía y, dado que nos encontramos en una situación de déficit calórico, es posible que la energía disponible no sea suficiente. Si la ECM no es remodelada, se crea y acumula estrés mecánico entre ésta y la célula, el cual alcanza su punto máximo en las uniones focales.

Representación gráfica de la estructura general de las uniones focales encargadas de poner en contacto los filamentos intracelulares de actina con la ECM, así como de permitir el paso de señales mecánicas desde la ECM hasta la célula.

Como consecuencia del estrés mecánico generado se inhiben la lipolisis y la liberación de ácidos grasos. Además, se ha planteado que bajo dicho estrés los adipocitos se encuentran precondicionados para acumular grasa nuevamente y envían señales con el objetivo de aumentar la ingesta calórica del individuo. Los estudios realizados hasta la fecha han planteado que en ciertos individuos el WR se encuentra asociado con el aumento del estrés mecánico que sufren los adipocitos. No obstante, también se ha planteado que pueden existir cambios en la expresión de aquellos genes que codifiquen proteínas relacionadas con el estrés. Además, en el estudio YoYo se ha observado cierta correlación entre el WR y la existencia de cambios en la expresión de genes relacionados en el tejido adiposo con la sensibilidad ante nutrientes, la administración de glucosa y la dinámica de los filamentos de actina, así como de aquellos genes que codifican proteínas de la ECM. Por su parte, en el estudio DiOGenes se identificó la existencia de variaciones genéticas específicas según el sexo en ciertos genes encargados de codificar proteínas localizadas en la ECM y relacionadas con las uniones focales, así como con un mayor riesgo de WR.

Esquema de las 3 vías de resolución del estrés inducido por el vaciado de los adipocitos en una pérdida de peso: rellenado de los adipocitos, remodelación de la ECM y diferenciación de preadipocitos.

3. METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS

En diversos estudios de pérdida de peso se han observado diferencias respecto al desarrollo de masa grasa entre individuos que siguen una misma dieta isocalórica, hecho que afectaría directamente al WR. En este contexto, se ha planteado un modelo conocido como pull model para tratar de explicar tales diferencias. Éste se basa en el hecho de que los procesos autónomos que se dan en los adipocitos pueden ocasionar la introducción preferente de ciertos sustratos. Se ha planteado que la pérdida de peso puede provocar una mayor introducción de ciertos sustratos en los adipocitos, dando lugar así a WR. Los datos obtenidos hasta ahora indican que, pese a la pérdida de peso, el tejido adiposo es capaz de retener su capacidad máxima de captación de ácidos grasos, e incluso ésta podría aumentar como mecanismo compensatorio. Los datos procedentes del estudio YoYo no apoyarían este modelo, aunque es cierto que muestran como el diámetro medio de los adipocitos era superior en la fase de equilibrio (posterior a la pérdida de peso), lo que podría sugerir cambios en el metabolismo de los ácidos grasos en el tejido adiposo, como una mayor de novo lipogénesis. Respecto a la lipolisis, las últimas revisiones de la literatura científica esgrimen que un balance energético negativo estimula este proceso y la capacidad de respuesta ante señales neuronales y hormonales en tejido adiposo que presenta bajas reservas de energía. A este respecto, en el estudio YoYo se observó que las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres en condiciones de ayuno podrían actuar como una señal que indica la escasez de las reservas de energía, estimulando la ingesta. Por ello, se ha planteado que un factor que podría explicar las diferencias observadas entre individuos respecto al WR tras una pérdida de peso sería el grado de supresión de la lipolisis en ayunas. En relación con esto, algunos individuos obesos presentan un menor ratio de liberación de ácidos grasos libres al plasma en ayunas, lo cual es beneficioso para la sensibilidad a insulina. Apoyando el punto anterior se encuentra el hecho de que la pérdida de peso conlleva una reducción del gasto energético basal, la cual debe ser compensada por un mayor gasto energético asociado a la actividad física o un menor consumo calórico para así reducir el riesgo de WR. La diferencia generada también puede ser compensada metabólicamente mediante lipolisis y/o β-oxidación.

En relación con el metabolismo de los ácidos grasos, se ha observado como el grado de cambio en la actividad del tejido adiposo marrón (BAT) o la transición de WAT a BAT son factores que pueden presentar cierta importancia en la susceptibilidad de un individuo a recuperar el peso perdido. No obstante, hasta el momento no se han realizado estudios en los que se investigue la potencial asociación entre estos factores y la recuperación de peso en animales o humanos, por lo que su grado de importancia no puede ser determinado.

4. EL TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO ENDOCRINO Y SU SECRETOMA

Al igual que muchos otros tejidos y órganos del cuerpo humano, el tejido adiposo también secreta diferentes tipos de moléculas. En concreto, su secretoma es muy diverso y se encuentra conformado tanto por moléculas secretadas por adipocitos (adipoquinas, enzimas, lipoquinas, glicerol…) como por otros tipos celulares localizados en el tejido adiposo, como macrófagos. Éste presenta importantes funciones endocrinas, paracrinas y autocrinas. Respecto a la pérdida y recuperación de peso, presentan especial importancia las adipoquinas, pues estas moléculas son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y actuar sobre el sistema nervioso central. Experimentos realizado en ratones y ratas han demostrado que la administración de adiponectina propicia la pérdida de masa grasa al aumentar el gasto energético de una forma independiente a leptina. En el estudio YoYo se atendieron a ciertas adipoquinas con funciones conocidas o bajo sospecha respecto al metabolismo energético y el peso corporal. En concreto, se observó una asociación entre el WR y las adipoquinas ACE y RBP4, cuya actividad se encontraba modificada por la pérdida de peso.

5. IMPLICACIÓN DE LOS microRNAs EN EL PROCESO DE WEIGHT REGAIN

Los microRNAs son moléculas que participan en la regulación de gran cantidad de genes. En individuos con obesidad se ha observado como éstos presentan un perfil de microRNAs alterado en su tejido adiposo, pudiendo estas moléculas interferir con sus funciones y desarrollo al promover o inhibir de forma específica la adipogénesis mediante la regulación de diferentes procesos. A su vez, puesto que pueden ser excretados mediante exosomas, son capaces de difundir hacia otros órganos, logrando así modificar el metabolismo de todo el cuerpo. Los microRNAs contribuyen también al estado crónico de inflamación de bajo grado que presentan los individuos obesos, pues la presencia de un perfil alterado de estas moléculas es capaz de inducir la quimiotaxis de células del sistema inmune hacia el tejido adiposo, las cuales a su vez pueden modificar el perfil de microRNAs mediante la secreción de ciertas citoquinas, como TNF. Los efectos asociados a la modificación del perfil de microRNAs, como la resistencia a insulina, se encuentran relacionados con el riesgo de WR.

No obstante, aún es necesario aumentar el conocimiento existente respecto al papel de los microRNAs en el WR y el desarrollo de ciertas patologías, como el síndrome metabólico. Estas moléculas podrían convertirse en dianas terapéuticas muy prometedoras para prevenir el WR y las consecuencias de los cambios cíclicos de peso o weight cycling.

Como apunte, la regulación de la expresión de ciertos genes por parte de microRNAs es considerada una modificación epigenética. Otras modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN, y cromosómicas también parecen presentar ciertos efectos sobre el WR. No obstante, los estudios realizados al respecto son solo descriptivos, por lo que son necesarios estudios de seguimiento adecuados para confirmar tales efectos.

6. IMPLICACIÓN DE LA INFLAMACIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO EN EL WEIGHT REGAIN

Al contrario de lo que cabría esperar, durante una etapa de restricción calórica existe una regulación positiva de las rutas de inflamación asociadas al tejido adiposo. Tras una intervención para inducir pérdida de peso, como una cirugía bariátrica, el tejido adiposo mantiene los niveles de inflamación, como si de algún forma hubiera “memorizado” y retenido la inflamación asociada al estado obeso a pesar de que el individuo está perdiendo peso de forma continuada. De hecho, se ha observado como pacientes a los que se le ha realizado una cirugía bariátrica y se encuentran en una etapa de pérdida de peso no presentan cambios en los marcadores plasmáticos asociados a un estado de inflamación de bajo grado o incluso sus valores han aumentado. También se han realizado estudios de expresión génica con muestras de pacientes del estudio YoYo, los cuales sugieren que aquellos individuos cuyo tejido adiposo retiene niveles elevados de actividad leucocitaria en las primeras semanas tras la etapa de pérdida de peso presentan un mayor riesgo de WR. Parece ser, por tanto, que existe una “memoria obesogénica” que sería la responsable en parte del efecto rebote observado en ciertos individuos. En ratones se ha observado que dicha “memoria” sería mediada por los linfocitos T CD4+. Por su parte, los datos del estudio DiOGenes apuntan también sobre el papel que tendría la inflamación respecto al WR. Plantean que un estado continuado de inflamación, como el existente en individuos con obesidad, incrementaría la lipolisis llevada a cabo por el tejido adiposo y el gasto energético, efectos que podrían ser considerados beneficiosos ante la recuperación de masa grasa. No obstante, aún se desconoce cómo estos procesos interactúan en el contexto del WR tras una etapa de pérdida de peso.

7. MODELOS DE PREDICCIÓN Y ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DEL WEIGHT REGAIN

Teniendo en cuenta lo dicho hasta ahora, resultaría interesante poder predecir que individuos son susceptibles a experimentar una recuperación del peso perdido. No obstante, la correlación individual entre factores ambientales, conductuales… y el WR tras un proceso de pérdida de peso es baja, y su contribución individual es desconocida. Muchos estudios han sido realizados con el objetivo de conocer la posibilidad de emplear combinaciones de estos factores para predecir si un paciente mantendrá con éxito el peso perdido. No obstante, los modelos realizados hasta la fecha están lejos de ser capaces de predecir de formar precisa una pérdida de peso exitosa. Para que estos modelos sean efectivos en predecir que individuos tendrán un mayor éxito en el mantenimiento de la pérdida de peso se necesitará una mayor investigación en este ámbito.

Factores relacionados con el tejido adiposo y prometedores en la predicción del weight regain, inducidos por la pérdida de peso: reducción del tamaño de los adipocitos, estrés celular, secreción de adipoquinas alterada y reducción de lipolisis. Estos cambios aumentan la capacidad de captación de ácidos grasos, reducen el gasto energético y aumentan la ingesta, dando lugar a weight regain.

En cuanto a las estrategias diseñadas para prevenir el WR, éstas han mostrado ser efectivas en general y se han centrado en factores relacionados y no con el tejido adiposo. Dado que a lo largo de esta entrada nos hemos centrado en aquellos factores relacionados con el tejido adiposo en el contexto del WR, nos centraremos ahora en las terapias que están basadas en factores asociados con el tejido adiposo. Estas terapias se centran por ejemplo en reducir la respuesta a estrés celular, estimular la lipólisis, reducir los niveles de inflamación, contrarrestar la resistencia a insulina y controlar los efectos asociados a ciertas adipoquinas al modificar su producción y/o secreción, o mediante el uso de fármacos que mimetizan los efectos de este tipo de moléculas. Se ha estudiado el efecto de algunos factores sobre estos aspectos, como el ejercicio físico, el cual en modelos animales es capaz de estimular la lipolisis y reducir la inflamación; la transición entre WAT y BAT mediante la exposición a frío, el uso de nutracéuticos o la realización de ejercicio físico regular; el uso de ciertos fármacos para reducir la inflamación, estimular la lipolisis (agonistas β-adrenérgicos) o mimetizar los efectos de ciertas adipoquinas (metreleptina, análogo sintético de leptina); y la dieta, tanto su composición (porcentaje de proteínas) como el consumo de ciertos alimentos (ácidos grasos Omega-3 poliinsaturados) para reducir respuesta a estrés celular e inflamación, y nutracéuticos (resveratrol) para reducir la inflamación, aunque aún no han sido empleados como tratamiento, han mostrado resultados contradictorios con lo observado en modelos animales o no han sido estudiados en un contexto de mantener el peso que se ha perdido.

CONCLUSIONES

Como habrás visto a lo largo de esta entrada, las diferencias respecto al WR entre individuos se deben en parte a los cambios inducidos por la pérdida de peso en el tejido adiposo subcutáneo, los cuales se manifiestan entre individuos con ciertas diferencias. No obstante, aún se requiere mucha más investigación al respecto para entender el por qué estos cambios ocurren, lo cual permitiría desarrollar estrategias dirigidas que prevendrían de forma efectiva el que un paciente experimente WR.


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